路易斯堿【路易斯堿助催化劑】

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瑞典皇家科學院將2021年諾貝爾化學獎授予Benjamin List、David MacMillan，以表彰他們在不對稱有機催化領域的貢獻。

來源：諾貝爾獎委員會網站直播截圖

手和手化學

手現象廣泛存在於自然界中，地球生命中的手現象就是一個永恒的話題。

動植物的生命起源本身與手密切相關，它是控製生物體內生物大分子，如核酸、蛋白質、碳水化合物和無數生物小分子等活的基本要素之一。

“手”是微觀小分子和宏觀物質的一種基本屬，就像人們的左右手，互為鏡像異構體，但是左手與右手無法相互重疊。

左右手的鏡像異構現象（鏡像不能重疊）

所有手分子和物體中，隻要它們不能與其鏡像重疊，就會有手特征。

大多數情況下，手分子和物體沒有對稱中心，也沒有對稱麵。有少數例外情況，如無對稱麵但是有對稱中心，因此沒有手。

無對稱麵有對稱中心/無手（鏡像可以重疊）

迄今為止，已經發現的主要手類型有：中心手、軸手、螺環手、雙平麵手、剛多麵手（如螺烯手）和柔多麵手（如折疊手）。其中，中心手、麵手和螺環手在自然界中存在較為廣泛。

手合成也稱為不對稱合成，是化學合成中手控製的核心部分。它也是合成手材料不可或缺的工具，可以控製選擇生成各種各樣的手化合物和物質。

手藥物在現有臨床藥物中占60%以上，農藥中手化合物的占比也在逐年增加。

手材料，尤其是光電材料，應用非常廣闊，包括高清晰的3D顯示、光學探測、光數據存儲/加密、光學識別傳感器等。

同時，它們在生物標記、病理檢測，尤其是在疾病的早期臨床檢測等方麵具有廣泛應用。

不對稱合成化學控製手主要通過4個途徑：手輔基底物、手試劑（當量使用）、手催化劑以及手催化劑和手環境（如手溶劑）。

其中，手催化劑控製的不對稱合成是最具有挑戰的。由於其具有手放大的效果，也是合成手化合物最高效的途徑之一。

手催化和催化劑

與普通催化劑一樣，大多數手催化劑是通過降低化學反應過渡態的自由能（能壘）使反應加速進行。

關鍵區別在於，手催化劑可使反應朝有利於與催化劑手相匹配的鏡像異構體生成方向進行，從而達到控製手的目的。

手催化/催化劑可分為生物催化（如酶，DNA/RNA催化）和化學催化（金屬和非金屬催化）兩大類。

2021年諾貝爾化學獎主題——手有機催化屬於化學催化中的非金屬催化。

不對稱催化和催化劑的分類總結（紅色標記為2021年的諾獎工作）

手有機催化劑主要分為酸有機催化劑（如質子-Br㸮sted酸）和堿有機催化劑（如氮雜環卡賓，含氮的胺類和含磷、硫的化合物），也可以稱之為Lewis酸和Lewis堿兩類。帶正離子的質子廣義上也可歸納為Lewis酸，因為它們可以接受孤對電子的化學物種。

以上催化劑均存在優缺點，但它們可以進行互補。生物催化的立體選擇強，但底物範圍窄，並且通常隻能生產1種對映體，有時生物體係的催化條件要求苛刻。化學催化的底物範圍寬，但有時立體選擇控製難度大，並且立體選擇隨著底物的改變而改變很多。另外，金屬催化的產物中會摻雜金屬雜質，有時難以去除。

正是因為諸如此類的多種原因，使科學家始終在尋找各種更好的手催化劑。

胺類手有機催化劑基於一級、二級胺（如脯氨酸）和三級胺（如奎寧），它們在反應之初，都是通過親核功能來進行催化的。

Benjamin List、David MacMillan早期工作（也是他們獲獎的工作）主要基於二級胺，反應底物需要有缺電子原子，如羰基碳（C=O）的存在。

多數胺催化的反應，其過程中產生的手中間體（中亞胺、烯胺和帶正電荷的亞胺）是不對稱催化反應成功的關鍵。

有機小分子催化

“綠色化學”已經成為新世紀化學追求的主要方向之一，其核心思想是消除汙染源頭。順應這一發展趨勢，本次諾貝爾化學獎青睞綠色有機催化領域。

酸與堿廣泛存在於大自然中，對人們的生產生活有著極其重要的意義。例如，生命體中酶催化活中心的催化基團作為質子供體或受體參與催化，酶催化幾乎都存在酸堿催化機製。

盡管20世紀就有人提出並開展過有機催化和有機小分子催化的類似概念和工作，但是Benjamin List、David MacMillan在有機小分子催化方麵的突破進展、有機催化概念的明確提出、對領域研究的梳理，大大推動了該學科的發展。

值得稱道的是，兩位獲獎者的工作使諾貝爾化學獎在10年後再次回歸了合成方法學領域。當然2016年諾貝爾化學獎——分子機器，也屬於合成化學領域。

Benjamin List小組在美國Scripps研究所的早期研究旨在模仿天然酶催化策略，以開發高立體選擇、高原子經濟和高產率的手酸堿綠色催化劑。其中部分工作是與己故化學家Carlos Barbas III合作進行的。

這些催化劑可以避免在化學反應中使用惰保護氣體、保護基團、有害溶劑或高溫高壓等。

Benjamin List小組2000年在《美國化學會會誌》發表了文章“脯氨酸催化的直接不對稱羥醛反應”，這項研究使用脯氨酸作為天然手催化劑實現了丙酮和各種醛之間的直接不對稱醛醇反應，該反應模擬醛縮抗體催化和天然I類醛縮酶催化中的烯胺反應機製，通過小分子脯氨酸催化實現了上述目標。

模仿天然酶的有機小分子催化

2012年和2016年，Benjamin List分別設計了具有雙軸手骨架的亞胺雙磷酸類（IDP）、亞氨基-亞胺雙磷酸鹽類（iIDP）和亞胺雙磷酰亞胺類（IDPi）等係列有機小分子手催化劑。

這類手催化劑具有酸強、活高的特點，其中亞胺雙磷酰亞胺類在乙腈中的pKa值達4.5。

另外雙軸手骨架為催化劑構建了類似生物酶結構中的受限空間（手口袋），而手催化劑的活中心被包裹在其中，為不對稱反應中提供了一種特殊的手微環境，可進一步提高催化劑對反應的立體控製能力。

近年來，這種強酸的手有機小分子催化劑在非活化烯烴的不對稱官能化方麵獲得了突破進展，比較有代表的是利用亞胺雙磷酰亞胺催化劑，可以對惰烯烴分子的碳碳雙鍵先進行質子化，進而促進烯烴底物發生分子內氫烷氧化反應，高對映選擇地得到一係列含季碳中心的環狀化合物。

雙軸手骨架的亞胺雙磷酸類有機催化劑

David MacMillan開創了亞胺有機催化新領域，該工作是基於他課題組設計的手咪唑烷酮小分子催化劑。這些催化劑的合成簡易，並且已經實現了工業化生產。

亞胺的催化模式不同於烯胺。後者的催化基於自然界中醛縮酶利用賴氨酸的氨基催化醛酮生成烯胺進行反應轉化，而亞胺離子催化是受到了Lewis酸催化活化Michael受體的啟發。

2000年，DavidMacMillan在加州大學伯克利分校期間發表了第一篇亞胺不對稱催化工作（Diels-Alder反應），並在此文中明確提出了有機催化的概念。反應是在室溫及水溶液參與的情況下進行的。

對於環茂二烯底物的Diels-Alder反應，手咪唑烷酮催化劑不僅有效控製了對映選擇，還可以適當控製endo/exo非對映選擇。催化劑分子的單晶結構，助力解釋該反應的立體化學控製過程。

有機手咪唑烷酮小分子催化

作為有機催化的奠基者及開拓者，David MacMillan又進一步提出了基於單電子轉移的SOMO Catalysis策略，首次實現了自由基參與的有機胺不對稱反應，該工作為他日後開創不對稱光氧化還原奠定了基礎，為如今可見光催化的蓬勃發展起了重要的引領作用。

催化劑回收和重複使用

在此類有機手酸堿催化劑控製的不對稱反應中，催化劑的用量偏大。這給不對稱合成，尤其是不對稱合成的量產階段，帶來了極大的不便，也增加了合成和生產的成本。因此開發可回收和可重複使用的有機催化劑便尤為重要。

目前主要有3種方法，分別是利用高分子、有機鹽和小分子GAP化學回收催化劑。

利用高分子負載手催化劑或把催化劑負載到有機鹽上，為不對稱催化起到很好的推動作用。盡管有時存在一定的局限，如高分子的大分子量、有機鹽催化劑的正離子或負離子對反應可能產生不良影響等。

李桂根的小分子GAP化學方法是將強極官能團連接到手催化劑上，來控製均相不對稱催化反應。

在無溶劑的情況下，由於強極官能團的負載，GAP催化劑以固體形式存在，而且是似鹽非鹽的特殊固體，回收催化劑隻需要有機溶劑洗滌，操作簡單。

這種可回收和可重複使用的GAP催化劑，已經與David MacMillan的原始催化劑在不對稱反應的行為進了對比，並取得了良好的結果。

可回收和重複使用的GAP小分子催化劑

中國有機催化發展及現狀

近20年來，中國化學家在手胺催化、手磷酸催化、手氮雜環卡賓催化、親核路易斯堿催化等催化領域做出了重要貢獻。

手胺催化方麵

程津培、羅三中設計了新型手伯叔二胺催化劑，成功實現了不對稱Aldol反應及手季碳中心的構建。

馮小明實現了手氮氧和手氨基酸鹽催化的不對稱氰基化反應和其他幾種不對稱轉化。

龔流柱等的手脯氨酰胺催化劑和肖文精的手脯氨雙酰胺有效地催化了多種不對稱Aldol反應。

鍾國富成功地將手脯氨酸用於醛的不對稱胺氧化反應產生高對映純1,2-二醇，方法簡易快速，便於應用。

趙剛的手氨基酸催化劑，高效高對映選擇地控製了碳—碳（氧、氟）鍵形成和多組分串聯反應一步形成多個手中心。

王銳的金雞納堿鹽手催化劑和馬軍安的糖衍生手伯胺-硫脲類催化劑被成功應用於不對稱Michael加成反應。

江智勇利用手堿催化的不對稱環化反應為手雜環骨架構建提供了新策略。

王春江發展了一種酰胺衍生的手硫脲叔胺催化劑，在多種不對稱轉化中表現出很好的催化效果。

許鵬飛開發了多種手胺催化的不對稱多組分反應、串聯反應，為手環狀化合物的合成提供了新策略。

周劍將一類金雞納堿衍生的磷酰胺催化劑應用於不對稱氰基化反應。

劉小華報道了一類新型的手胍類催化劑，此類催化劑在多種不對稱反應中均表現出優異的催化活。

陳應春以金雞納堿衍生的伯胺為催化劑，開發了多類催化不對稱反應，並在雙烯胺催化、三烯胺催化方麵做出了係列創新的工作。

在手磷酸催化方麵

塗永強設計的手磷酸催化的半片呐醇重排反應，為手螺醚類化合物的合成提供了高效策略。

周其林、朱守非將具有螺環骨架的手磷酸應用於不對稱N—H插入反應。

鍾國富發展了手磷酸催化的不對稱Hydroxylation反應。

遊書力提出的手磷酸催化的不對稱傅克反應，具有良好的區域及立體選擇。

石楓發展了手磷酸催化的吲哚類平台分子參與的不對稱轉化反應，為手吲哚骨架的高效構建提供了新策略。

譚斌實現了手磷酸催化的多種軸手骨架的催化不對稱構建和不對四組分Ugi反應，助力不對稱軸手化學入選2020化學與材料科學十大熱點前沿。

劉心元利用手磷酸和金屬的聯合催化體係，實現了烯烴的不對稱雙官能團化和外消旋的聯烯或二烯烴的動態動力學不對稱氫胺化反應。

孫建偉實現了手磷酸催化的氧雜環丁烷開環反應，為活生物堿的合成提供了新策略。

杜大明報道了一類雙聯萘骨架的磷酸，並將其應用於喹啉的不對稱氫轉移反應。

龔流柱、胡文浩報道了手磷酸與金屬的聯合催化策略，實現了親電試劑對羥鎓葉立德的高對映選擇捕捉。

周永貴利用手磷酸和金屬的仿生接力催化策略，實現了多種雜芳環的不對稱氫化反應。

葉龍武通過氫鍵導向的緊密離子對策略，從帶氫鍵給體芳基取代的炔酰胺底物出發，以各類手磷酸作為催化劑，實現了係列基於手磷酸直接活化碳碳三鍵的催化不對稱去芳構化反應（CADA）。

楊曉瑜利用手磷酸催化2-氨基苄醇的高效動力學折分，合成了對映異構純的4H-3，1-苯並噁嗪。

林旭峰設計的手螺環磷酸（SPAs）、第二代手螺環磷酸（SPAs 2.0）和平麵手磷酸（PPAs）等新型手磷酸催化劑被應用於一係列不對稱催化合成，並實現了商業化。

丁奎嶺開發了手磷酸催化的不對稱Baeyer-Villiger氧化反應，此反應以廉價的雙氧水為氧化劑，高對映選擇獲得了內酯衍生物。

手氮雜環卡賓催化方麵

遊書力設計了樟腦衍生的手氮雜環卡賓催化劑，實現了醛酮不對稱交叉Benzoin反應。

葉鬆開發了脯氨醇矽醚衍生的手氮雜環卡賓催化劑，實現了烯酮的不對稱環化反應。

孫建偉首次實現了手氮雜環卡賓催化的不對稱親電氟化反應。在該工作中，具有雙重親核位點的共軛烯醇負離子在羰基𝍤𛥥𞈩똧š„區域選擇和對映選擇發生實現了碳—氟鍵的構建。

黃湧利用質子遷移策略，有效解決了非對映選擇和催化劑循環的瓶頸，報道了第一例基於氮雜環卡賓非共價催化的不對稱碳—碳合成，並將之拓展至碳—氮、碳—硫、碳—磷鍵的手合成，成為一種普適的不對稱催化新模式。

池永貴實現了包括飽和酯位活化等多種氮雜環卡賓催化的不對稱反應，為手氮雜環卡賓催化提供了很好的素材。

王艦的氮雜環卡賓催化劑成功地誘導了對映選擇[3+3]環化反應和對藥物化學非常重要的不對稱氟化反應。

親核路易斯堿催化方麵

張萬斌開發了雙環咪唑類親核路易斯堿催化劑，並將其應用於Steglich反應。

鍾國富、羅德平利用手氨基酸衍生的膦催化劑，通過不對稱Aza-Rauhut-Currier反應實現手氮雜六元環烯胺的合成。

張俊良、黃有分別開發了手亞磺酰胺衍生的膦催化劑和含有酚羥基、酰胺基的多官能團骨架手膦催化劑，並將其有效應用於不對稱Rauhut-Currier反應。

施敏發展了手雙功能膦催化劑，解決了Morita-Baylis-Hillman反應中立體選擇難以控製的難題。

童曉峰以金雞納堿作為手親核路易斯堿催化劑，實現了聯烯參與不對稱串聯環化反應。

郭紅超報道了手膦催化的不對稱環化反應，為手雜環骨架的催化不對稱構建提供了新策略。

其他有機小分子催化方麵

丁奎嶺開發了手二醇類氫鍵催化劑，並將其應用於不對稱Diels-Alder反應中。

趙剛設計了雙功能氮雜酰基氨基膦催化劑，成功應用於聯烯酯和雙活化烯烴的不對稱[3+2]環加成反應。

馬軍安發展了一種柔的雙聯萘骨架相轉移催化劑，此類催化劑在不對稱共軛加成反應中表現出良好的催化活。

郭其祥發展聯萘骨架手醛催化劑，實現了手醛催化氨基酸酯的不對稱直接烷基化反應。

趙寶國利用軸手N-甲基吡哆醛催化劑，應用於羰基催化的策略實現了仿生的不對稱曼尼希反應。

閆海龍通過氫鍵催化，成功實現了高難度的含多種手基元的Azepine骨架的構建。

海外華人化學家在有機催化領域做出的突出貢獻

1996年，史一安和楊丹分別開發了糖衍生的手酮和聯萘骨架的手酮類小分子催化劑，成功用於烯烴的不對稱環氧化。

鄧力開發了金雞納堿催化的琥珀酸酐衍生物的去對稱化反應。

王衛開發了手四氫吡咯烷磺酰胺催化劑，實現了高效的不對稱Michael加成反應，他還利用氧化烯胺策略，實現了醛的官能團化反應。

張緒穆利用剛的手膦催化劑，控製了聯烯酸酯參與的環化反應中立體選擇。

陳俊豐發展了手雙胍類催化劑，並將其用於不對稱環化反應，隨後又進一步發展了手胍鹽類相轉移催化劑及離子對催化劑，實現了常規手段難以實現的三級鹵代烷的不對稱親核取代反應。

盧一新等開發了二肽類手膦催化劑，並發展了此類催化劑在串聯環化反應中的應用。

李桂根將小分子手GAP催化劑應用於Diels-Alder和Friedel-Crafts反應，成功地控製了對映選擇、endo/exo非對映選擇選擇和區域選擇。

結論

有機不對稱催化屬於綠色環保化學領域的研究，不僅對化學科學，而且對手藥物和手材料，尤其是光電材料領域，將發揮重要作用。

兩位諾獎得主的手胺催化的工作，都必須有羰基官能團參與。手酸催化也大多數基於羰基底物。

發展更加高效、底物應用範圍更加廣闊的手有機催化劑和催化體係需要進一步加強。

Push-Pull多位點協同催化模式以及有效催化循環機製的研究，將有助於提高化學反應速度和立體選擇。

合成化學、計算化學和人工智能（AI）的交叉融合，結合催化劑-底物combinatorial library和screening的建立，將加速各種不對稱反應的條件優化過程。

光電條件下的有機不對稱催化和底物定點選擇控製，也將是科研工作者研究的熱點。

仿生催化和模擬生物酶的催化，發展新的催化劑體係和高效控製模式，並以此開發新的高效不對稱反應，是未來有機不對稱催化的一個重要發展趨勢。

未來還需要開發更多、更有效、適用範圍更廣泛、可回收和可重複使用的手有機催化劑。

作者簡介：李桂根，南京大學化學與生物醫學科學研究所、美國德州理工大學化學與生物化學係，教授，研究方向為手、手化學、新反應、新試劑、新概念。

論文全文將發表於《科技導報》2021年第22期，原本標題為《手的控製：不對稱有機催化——2021年諾貝爾化學獎成果簡析》，本文有刪減，歡迎訂閱查看。

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